Протокол лечения лейкоза детей

Лейкемия – международные протоколы лечения

Протокол лечения лейкоза детей

Лейкемия (лейкоз) – злокачественное заболевание системы кроветворения, проявляющееся замещением дифференцированных форменных элементов крови их незрелыми предшественниками (бластами). Бластные клетки не могут выполнять функции, предназначенные зрелым клеткам крови.

Из-за произошедшей мутации бласты непрерывно размножаются и долго не погибают на фоне патологического бездействия программы самоуничтожения (апоптоза) клеток.

Так они распространяются по всему организму, образуя вторичные очаги в костях, лимфатических узлах, центральной нервной системе и других органах.

Именно этими обстоятельствами объясняются многочисленные симптомы лейкемии:

  • общая слабость;
  • повышение температуры тела;
  • снижение веса;
  • наружные кровотечения и кровоизлияния в мягкие ткани и внутренние органы;
  • увеличение размеров печени и селезенки;
  • анемия;
  • склонность к инфекционным заболеваниям из-за снижения иммунитета;
  • боли в костях;
  • патологические переломы;
  • нейролейкемия с опухолевым менингитом, парезами, эпилептическим синдромом.

Лейкозы представляют собой большую группу заболеваний, отличающихся, в первую очередь, строением и происхождением патологически изменившихся клеток.

Выделяют лимфобластный и миелобластный лейкоз. Кроме того, каждый из них может быть острым или хроническим. Причем это не переходные формы, а принципиально разные заболевания. При остром лейкозе опухолевой трансформации подвергаются недифференцированные клетки, а при хроническом – в значительной степени дифференцированные. Каждая из этих форм имеет по семь-десять подтипов.

Диагностика лейкоза

Принадлежность лейкоза к определенному виду имеет огромное практическое значение, так каждый из них имеет разное течение, прогноз, и требует разных терапевтических подходов. Поэтому детальной диагностике лейкоза в специализированных гематологических центрах придается огромное значение. С целью уточнения диагноза проводится:

  • клинический анализ крови с микроскопией мазка. Он выявляет повышенный уровень лейкоцитов с большим количеством атипичных клеток, анемию и снижение числа тромбоцитов;
  • биопсия костного мозга. Необходима для определения вида и подтипа лейкоза, его стадии, процентного содержания бластных клеток;
  • лабораторная диагностика крови и пунктата костного мозга с использованием цитохимического, иммуногистологического анализов, метода флуоресцентной гибридизации для определения генетических характеристик опухолевых клеток;
  • люмбальная пункция с последующим анализом спинномозговой жидкости для ранней диагностики нейролейкемии;
  • ультразвуковые, эндоскопические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная компьютерная томография – все эти методы визуализации позволяют оценить распространение бластных клеток и масштабы вторичного поражения внутренних органов и костей.

Методы лечения

Лечение лейкозов в ведущих клиниках мира проводится в соответствии с международными стандартами, однако в каждом случае учитываются индивидуальные особенности пациентов. Каждый из них получает уникальную терапию, программа которой разрабатывается консилиумом специалистов по результатам всестороннего обследования.

Химиотерапия составляет основу лечения пациентов, страдающих лейкозом. Она проводится в несколько этапов:

  • индукционный этап. Продолжается 1-1,5 месяца и является для пациента самым трудным, так как в нем используются высокие дозы и многоступенчатые комбинации химиопрепаратов. Они нужны для массированного подавления не менее 95% бластных клеток. Для нивелирования токсичных эффектов агрессивной хиимиотерапии на этом этапе все пациенты получают поддерживающее лечение;
  • консолидирующий этап. Проводится для закрепления достигнутого на первом этапе результата и достижения полной нормализации лабораторных показателей, включая отсутствие опухолевых маркеров. В это время также проводят профилактику нейролейкоза. Химиопрепараты вводятся непосредственно в спинномозговой канал, чтобы создать достаточную концентрацию, минуя гематоэнцефалический барьер;
  • поддерживающий этап. Продолжается несколько лет, направлен на предупреждение рецидива заболевания.

Химиотерапия часто комбинируется с иммунными препаратами, так как они:

  • удлиняют ремиссии в несколько раз;
  • обладают иммуномодулирующими качествами, позволяющими предотвращать инфекционные осложнения на фоне подавленного химиопрепаратами иммунитета.

В зависимости от иммунного статуса пациента применяется пассивная или активная иммунная терапия. В первом случае это вакцины, содержащие антитела, во втором – иммунные препараты, направленные на стимуляцию собственного противолейкозного иммунитета.

Трансплантация костного мозга является важнейшей частью лечения лейкоза у многих пациентов. Она проводится после высокодозной химиотерапии, а иногда – и лучевой терапии, направленных на максимальное подавление пораженной опухолью системы кроветворения, поэтому является сложнейшим вмешательством с высокой степенью риска.

В крупных гематологических клиниках организована отлаженная, безупречно функционирующая система трансплантации костного мозга, начиная от типирования образцов при подборе донора и заканчивая применением новейших средств для предупреждения отторжения трансплантата и инфекционных осложнений. Ежегодно в каждой из развитых стран успешно проводятся тысячи подобных вмешательств.

Лучевая терапия при лейкозах не имеет первостепенного значения. Однако она нередко применяется в виде:

  • фокусированного внешнего облучения скоплений бластных клеток в головном мозге, костях, лимфатических узлах;
  • тотального облучения – в случаях особо тяжелого течения заболевания, трудно преодолимой резистентности к химиотерапии, перед трансплантацией костного мозга.

В ведущих гематологических центрах мира созданы идеальные условия не только для достижения первичной ремиссии (это выполнимо в большинстве случаев и в России), но и для противорецидивного лечения и даже полного выздоровления. В них строго выдерживаются международные протоколы химиотерапии самыми современными средствами, дополненные таргетными и иммунобиологическими препаратами.

В итоге, в зарубежных гематологических клиниках достигают многолетней ремиссии и выздоровления в 75-90% случаев у пациентов с различными формами лейкемии.

Источник: https://mednavigator.ru/articles/leykemiya-mezhdunarodnye-protokoly-lecheniya.html

Острый лимфобластный лейкоз

Протокол лечения лейкоза детей

Лейкоз, или лейкемия – заболевание костного мозга, в обиходе иногда называемое «раком крови». При лейкозе нарушено нормальное кроветворение: производится избыточное количество аномальных незрелых клеток крови, обычно предшественников лейкоцитов.

Эти бластные клетки, размножаясь и накапливаясь в костном мозге, мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови, что и обусловливает основные симптомы заболевания.

Кроме того, эти опухолевые клетки могут накапливаться в лимфоузлах, печени, селезенке, центральной нервной системе и других органах, также вызывая появление специфических симптомов.

Как известно, различные клетки крови развиваются по-разному и имеют разных предшественников – то есть относятся к различным линиям кроветворения (см. схему в статье «Кроветворение»).

Линия кроветворения, приводящая к появлению лимфоцитов, называется лимфоидной; остальные же лейкоциты относятся к миелоидной линии.

Соответственно, различают лейкозы из клеток-предшественников лимфоцитов (такие лейкозы называют лимфобластными, лимфоцитарными или просто лимфолейкозами) и из предшественников других лейкоцитов (миелобластные, миелоидные, миелолейкозы).

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самый распространенный вид лейкоза у детей, но это заболевание нередко встречается и во взрослом возрасте.

Термин «острый» означает быстрое развитие болезни, в противоположность хроническому лейкозу.

Термин «лимфобластный» означает, что незрелые клетки, составляющие основу болезни, являются лимфобластами, то есть предшественниками лимфоцитов.

Частота встречаемости и факторы риска

На долю ОЛЛ приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Именно ОЛЛ – самое распространенное онкологическое заболевание у детей. Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек.

Вероятность возникновения ОЛЛ несколько повышена у людей, ранее получавших лечение от какой-либо другой болезни (обычно злокачественной опухоли) с использованием облучения или определенных видов цитостатической химиотерапии. Также риск ОЛЛ повышен у детей с некоторыми генетическими нарушениями – например, с синдромом Дауна, нейрофиброматозом типа I или первичными иммунодефицитными состояниями.

Риск заболеть для ребенка выше среднего, если у его брата- или сестры-близнеца уже был диагностирован лейкоз.

Впрочем, в большинстве случаев лейкоза не удается обнаружить никакого из перечисленных факторов риска, и причины, вызвавшие болезнь, остаются неизвестными.

Признаки и симптомы

ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных больных может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения: избыток аномальных бластных клеток при ОЛЛ сочетается с недостаточным количеством нормальных функциональных клеток крови.

Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации.

Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками.

Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые. Нередко увеличиваются также печень и селезенка – как говорят, возникает гепатоспленомегалия.

Часто наблюдаются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей. Из-за недостаточного количества нормальных зрелых лейкоцитов возможны частые инфекции.

Повышение температуры может наблюдаться как в связи с возникшей на фоне лейкоза инфекцией, так и из-за опухолевой интоксикации.

Иногда одним из проявлений острого лейкоза является продолжительная ангина, плохо поддающаяся терапии антибиотиками.

В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы – нейролейкемия.

Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в больничных условиях.

Диагностика

При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови: понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов, появляются бластные клетки. Очень высокий лейкоцитоз возможен, но, вопреки распространенному мнению, наблюдается не во всех случаях. В целом же надежно поставить диагноз можно только при исследовании образца костного мозга; для этой цели необходима костномозговая пункция.

При морфологическом исследовании диагноз «острый лимфобластный лейкоз» ставится при обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге.

Но обязательно производятся более тонкие исследования: цитохимическое (окрашивание клеток, позволяющее более точно установить их природу), цитогенетическое (изучение строения хромосом в лейкемических клетках), иммунофенотипирование (изучение белковых молекул на поверхности клеток).

Дело в том, что при диагностике очень важно не только надежно отличить ОЛЛ от острого миелоидного лейкоза, но и определить конкретный вариант ОЛЛ, поскольку он сильно влияет на терапию и прогноз заболевания.

Так, ОЛЛ может быть B-клеточным (около 80% случаев) и T-клеточным, в зависимости от того, относятся ли лейкемические клетки к B- или T-лимфоцитарной линии. В зависимости от «степени зрелости» бластных клеток среди как В-, так и Т-клеточных лейкозов выделяют несколько вариантов; их установление в ходе иммунофенотипирования важно для определения стратегии лечения.

В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) позволяет определить, нет ли у больного поражения центральной нервной системы – нейролейкемии. Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала.

Возможны и дополнительные диагностические процедуры для исследования пораженных лимфоузлов и внутренних органов – компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и так далее.

Диагностические исследования позволяют для каждого конкретного больного определить ту или иную группу риска, от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Перечислим некоторые из них.

  • Возраст больного: менее благоприятным считается возраст до 1 года или старше 10 лет.
  • Количество лейкоцитов: риск увеличивается при очень высоком лейкоцитозе в момент диагноза.
  • Т-клеточный ОЛЛ у детей обычно определяет более высокий риск (худший прогноз) по сравнению с В-клеточным.
  • Хромосомные аномалии в лейкемических клетках, связанные с числом хромосом и транслокациями. При некоторых из них усложняется лечение болезни и ухудшается прогноз. Так, особенно неблагоприятна филадельфийская хромосома – транслокация t(9;22). В то же время, например, транслокация t(12;21) связана с относительно хорошим прогнозом.
  • Распространение ОЛЛ в другие органы, помимо костного мозга (например, возникновение нейролейкемии), определяет более высокий риск.
  • При раннем или повторном рецидиве лейкоза риск значительно повышается.

Лечение

Как упомянуто в предыдущем разделе, современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска – в зависимости от того, насколько вероятно у них достижение и сохранение ремиссии при одинаковой терапии.

Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений.

Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов:

  1. Индукция ремиссии (то есть терапия, направленная на достижение ремиссии) проводится в течение нескольких первых недель лечения. Под ремиссией здесь подразумеваеся содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в обычной (периферической) крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения.

    В ходе индукции проводится интенсивная многокомпонентная химиотерапия лекарствами-цитостатиками, которые вызывают разрушение лейкемических клеток. На этом этапе могут применяться такие лекарства, как винкристин, гормоны-глюкокортикостероиды, аспарагиназа, антрациклины (даунорубицин и др.), иногда и другие препараты.

    Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей и у 75-90% взрослых с ОЛЛ.

  2. Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения.

    В ходе курсов терапии на этапе консолидации могут использоваться метотрексат, 6-меркаптопурин, винкристин, преднизолон, а также циклофосфамид, цитарабин, даунорубицин, аспарагиназа и т.д.

    На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно, в условиях больничного стационара или стационара одного дня.

  3. Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. Продолжительность поддерживающей терапии – 2-3 года.

    На этом этапе основными препаратами являются 6-меркаптопурин и метотрексат.
    Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения.

    Лекарства принимаются в виде таблеток, пребывание в больнице при этом не требуется.

Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально, то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций.

Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя, который устанавливается под кожей головы.

Основной препарат, используемый для интратекального введения при ОЛЛ, – метотрексат; дополнительно также применяются цитарабин и глюкокортикостероиды. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение.

Существует также понятие реиндукции: это периодически повторяемые уже после достижения ремиссии циклы полихимиотерапии, аналогичные используемым при индукции. Реиндукция позволяет дополнительно снизить число лейкемических клеток и тем самым повысить «надежность» ремиссии.

К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный.

В этом случае проводится противорецидивная терапия. Выбор протокола лечения рецидива зависит от сроков его возникновения (ранний или поздний) и от того, является ли рецидив костномозговым или экстрамедуллярным.

К сожалению, при раннем рецидиве шансы на успех терапии значительно снижаются.

В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора. Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии.

Как правило, трансплантация показана только при высоком риске (например, после раннего рецидива), поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей.

Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами.

Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов больного, эритроцитов для борьбы с анемией.

Переливания донорских лейкоцитов (гранулоцитов) применяются только в редких случаях при тяжелых инфекционных осложнениях.

В числе «обычных» побочных эффектов химиотерапии можно также назвать тошноту, рвоту, облысение.

Серьезнае проблема связана с возможностью аллергических реакций на химиопрепараты, вплоть до анафилактического шока – жизнеугрожающего состояния, которое характеризуется отеком, затруднением дыхания, сильным зудом и т.д.

Так, сравнительно часто встречается аллергия на аспарагиназу, и может быть необходимо использование аналогов этого препарата (онкаспар, эрвиназа).

Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то больным во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений. Опасны как обычные, так и оппортунистические инфекции. В частности, серьезную проблему представляют такие грибковые инфекции, как кандидоз и аспергиллез.

Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни больного. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром.

При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой – чтобы не спровоцировать кровотечение из десен. После достижения ремиссии строгость этих ограничений постепенно снижается.

Врачи и медсестры сообщают каждому больному, что ему можно и что нельзя на текущем этапе лечения.

Прогноз

Без лечения ОЛЛ приводит к гибели больного в течение нескольких месяцев или даже недель.

Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% больных детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры – например, до 85%).

У взрослых, особенно пожилых, результаты хуже, но, тем не менее, примерно у 40% взрослых больных удается достичь стойкой ремиссии – то есть отсутствия рецидивов болезни в течение пяти и более лет, после чего человека можно считать здоровым.

Источник: https://podari-zhizn.ru/node/7658

Протокол лечения лейкоза детей

Протокол лечения лейкоза детей

ВАЖНО! Для того, что бы сохранить статью в закладки, нажмите: CTRL + D

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке >>>

Лечения острого лимфобластного лейкоза у детей

В программе лечения острого лимфобластного лейкоза, разработанной педиатрами-гематолагами Германии и Австрии, — ALL-BFM-90 (Берлин-Франкфурт-Мюстер) (для миелоидного — AML-BFM-87) и дающей наиболее стабильные в течение последних 20 лет и главное высокопроизводимые результаты — включена не только интенсивная полихимиотерапия в течение 6 мес. (1-й протокол — ALL-BFM-90 — достижение ремиссии) и поддерживающая сроком до 2лет (2-й протокол — REZ-ALL-BFM-90 — закрепления), с использованием химиопрепаратов цикпоспецифического и циклонеспецифического действия, больших (1-5 r/кв м) доз метотрексата, проведением активной профилактики нейролейкемии (3-й протокол — профилактка нейролейкемии, в том числе и путем облучения головы) интенсивность лечения острого лимфобластного лейкоза зависела от установления в диагностическом периоде факторов ближайшего и отделенного прогноза. Для этого подсчитывалось абсолютное число властных клеток в крови, определялись размеры печени и селезенки. Индекс риска находился с помощью номограммы. Выделялся индекс до 0,8; от 0,8 до 1,2 и более 1,2. Результатом является выделение пациентов стандартного риска (лейкоцитоз при поступлении менее 50 тыс в мкя, возраст более 1 года, отсутствие при-Т/Т-иммунологического подварианта и/или увеличения средостения) и группа риска (все остальные дети).

Приниципиальным достижением отечественной науки и практики является разработка, внедрение в практику и международная сертификация протокола лечения острого лимфобластного лейкоза у детей — МБ-91 (в котором также имеются индукция, консолидация, реиндукция и поддерживающая терапия).

Он оказался менее дорогим и менее токсичным, чем западные аналоги, при достижении выживаемости детей в пределах 75-80%.

Он имеет три отличия: отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии, лучевого воздействия на головной мозг (появились больные, пережившие раковую клетку, но погибающие в зрелом возрасте от опухоли мозга, в развитии которой роль облучения по поводу острого лимфобластного лейкоза не исключается), уменьшение потребности в трансфузиях компонентов крови и преимущественное лечение пациентов в амбулаторных условиях (А.Г.Румянцев) (также выделяются две группы больных: стандартного риска и группа высокого риска).

Для течения и исхода болезни имеет значение помимо типа клетки (варианта лейкоза), выраженности лейкоцитоза в начальном периоде (более 50 тыс.) и гиперпластического синдрома, биологические факторы (мужской пол, возраст — до 1 года и старше 9 лет, кариотип — хромосомные аномалии, иммунофенотип) и чувствительность к инициальной химией гормональной терапии.

Кроме того, колебания показателей выздоровления связывают с:

А) возможностью наличия наряду с клонами одного типа при остром лимфобластном лейкозе гемопатий с клетками более 1 фенотипа (характеризующихся как наличием наряду с мутированными лимфоидными клетками клеток, имеющих маркеры как лимфоидного, так и миелоидного рядов или, иными словами: клеток-гибридов, так и наличием 2 видов злокачественных пролиферации лимфоидного и миелоидного рядов);

Б) выявлением генов лекарственной резистентности;

В) способностью к репарации нормального гемопоэтического ростка.

Г) в качестве вероятной причины возникновения рецидива может быть названо и сохранение в организме больного так называемой “остаточной лейкозиой популяции” клеток.

Условием эффективности (при всех программах) является, и соответствующий комплекс вспомогательных и профилактических лечебных мер. Сказалось, что дети погибают преимущественно от осложнений. А потому и возникло понятие о сопроводительной терапии.

В частности, учитывая особенности внутренней картины болезни при данном страдании, необходимо обеспечить максимальный психологический комфорт для больного, добиться его понимания необходимости столь длительного и изнурительного лечения.

Большую роль в создании благоприятного психологического климата для больного могут сыграть различного рода иллюстрированные книги по заболеванию, которые будучи написаны в доверительном, спокойном тоне, зачастую чуть иронично, помогают достигнуть взаимолучшего взаимопонимания с больным ребенком.

Еще одним важнейшим организационным моментом является отношение к родственникам больного. Следует всячески поощрять их желание ухаживать за ребенком и помогать в его лечении.

Так же, как и больного, родственников необходимо правдиво информировать о характере заболевания, естественно, в соответствии с индивидуальными особенностями понимания и в то же время вселять веру в обязательное выздоровление.

При проведении программы БФМ в начале цикла лечения в связи с опасностью развития синдрома лизиса опухоли и связанного с этим почечного синдрома необходимой становится интенсивная инфузионная терапия с использованием принципов форсированного диуреза, подщелачиванием мочи. Кроме того профилактика гиперурекемии проводится аллопуринолом.

Не менее важно приступать к лечению на фоне деконтаминации кишечника (колистин, полимиксин Е, В, нистатин). В протоколе БФМ рекомендуется с 36-го дня курса и до завершения индукции назначить бисептол в дозе 3-5 мг/кг в день по триметоприму 3 раза в неделю.

Профилактика инфекций наряду с санитарными мероприятиями и селективной деконтаминацией кишечника включает сохранение целостности кожного и слизистого барьеров в условиях нейтропении (в том числе, туалет и обработка (метиленовой синей) полости рта), при развитии инфекции — антибактериальную и симптоматическую, патогенетическую терапию.

При агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией становится показанным переливание цельной крови; при анемии (Нb менее 70 г/л) — эритроцитарной массы, при глубокой тромбоцитопении (менее 10х10 9 /л) — тромбоцитарной массы; при глубокой гранулоцитопении и наличии септических осложнений — лейкоцитарной массы и т.п.

Важнейшими также являются мероприятия, направленные на выявление и своевременную коррекцию осложнений и ятрогенных состояний, связанных с использованием химиопрепаратов, и прежде всего L-аспрагиназы, циклофосфана, метотрексата, глюкокортикоидов и др. Для своевременной коррекции лечения необходим контроль за температурой тела, диурезом, стулом, массой тела, анализами крови, электролитами, печеночными ферментами и др.

Длительное лечение предусматривает постоянный контроль за переходом лейкозных клеток из “дремлющей” формы в активную пролиферирующую. Поэтому 1 раз в неделю контролируется гемограмма, 1 раз в 2 месяца — анализируется костно-мозговой пунктат.

В таком лечении заключен залог длительных, а возможно (в будущем) и непрерывных ремиссий.

По крайней мере, если в 1947 году от острого лейкоза погибали все пораженные дети (а первая ремиссия была получена в 1948 году), то в настоящее время 70% детей больных острым лимфобластным лейкозом, дают столь длительные ремиссии, что могут считаться излеченными (По свидетельству Е.Б.

Владимирской (2001 г) только 15% детей с острым лимфобластным лейкозом резистентны к современным схемам лечения, что связано, вероятно, с биологической особенностью лейкоза у них); острый миелобластный лейкоз — 15-30%; или 40-60% детей, страдающих нелимфобластными острыми лейкозами, живут более 3-6 лет (А.Г.Румянцев, 1997).

Новый уровень лечебных технологий связан помимо дифференцированных (“узких”) программ лечения для различных вариантов В- и Т-ОЛЛ, лейкозов с гипердишюидией и типичными хромосомными абберациями, с

а) разработкой новых менее токсичных лекарственных препаратов и новых методов, направленных на борьбу с резистентностью опухолевых клеток к химиотерапии, на восстановление способности к репарации нормального гемопоэтического ростка,

б) с разработкой специальной сопроводительной программы, включающей трансфузионную, антибактериальную, антивирусную и антифунгальную терапию,

в) с использованием фармакокинетического контроля за основными препаратами,

г) с совершенствованием категерной техники с долгосрочной (до 2 лет) катетеризацией центральных вен и т.д.

Определенные надежды возлагаются на иммунотерапию, в том числе пассивную (введение плазмы, иммуноглобулинов, иммунных лимфоцитов) и активную (иммунная стиуляция аллогенными лейкозными клетками, вакциной БЦЖ, другими факторами), трансплантацию костного мозга.

Последняя (трансплантация костного мозга) используется при потере надежды на успех стандартизированных программ лечения и максимальный эффект ее обеспечивается предварительным опустошением кроветворного костного мозга массивной химиотерапией и облучением.

Ввиду сложности подбора донора в качестве альтернативного источника стволовых клеток рассматривается трансплантация пуповинной крови.

Разрабатываются методы сочетания химиотерапии и трансплантации костного мозга с предварительным введением колониестимулирующих факторов — гранулоцитарного или грануломакрофагального.

При остром лимфобластном лейкозе (особенно при неблагоприятном прогнозе) используется антипролиферативный и иммуномодулирующий эффект препаратов а-интерферона. Изучается противоопухолевая активность лимфокинов гамма-интерферонов, фактора некроза опухоли и его гибрида с цитозаром (Ага-С) при резистентных формах острого лимфобластного лейкоза.

Хотел бы подчеркнуть, что все они, применяемые без химиотерапии являются лишь альтернативными методами и дают значительно худшие результаты.

Появляется, однако и новые основания на надежду в борьбе с лейкозом, как и вообще с раковыми заболеваниями — это:

а) открытие онкогенов из фрагмента ядра клетки, ответственной за раковое образование, и их коррекция;

б) возможность обеспечить дозревание (дифференцировку) лейкемических клеток, долгое время считавшихся несозреваемыми (и тогда будет поколеблено утверждение Y.Bemarda: “лейкемическая опухоль подобна мафии и было бы ошибкой стремиться превратить ее членов в социально полезные элементы; единственный способ борьбы с ней — уничтожение”).

И тогда последующие шаги в лечении не будут столь разрушительными, грубыми, а подправляющими, с целью обеспечить нормальное созревание отклонившейся “в сторону” клетки.

Но при всех вариантах лечения останутся/будут совершенствоваться проблемы социально-педагогического плана: помочь ребенку на непростом пути реадаптации, обучения, восстановления временно утраченных во время болезни общественных функций, обеспечения ему высокого качества жизни.

Источник: https://lechenie-detey.ru/lechenie/protokol-lecheniya-lejkoza-detej

Острый лимфобластный лейкоз у детей. Клинические рекомендации

Протокол лечения лейкоза детей

  • Острый лимфобластный лейкоз
  • Ph+-ОЛЛ
  • Транслокация (9;22)
  • Транслокация (4;11)
  • Транслокация (12;21)
  • Метотрексат
  • L-аспарагиназа
  • Винкристин
  • Антрациклины
  • 6-меркаптопурин
  • Дети
  • Подростки
  • Индукция
  • Консолидация
  • Поддерживающая терапия
  • Лучевая терапия
  • Химиотерапия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

д.м.н. – доктор медицинских наук

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ПХТ – полихимиотерапия

СОЛ – синдром острого лизиса опухоли

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЦНС – центральная нервная система

ЧМН – черепно-мозговые нервы

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография

Ph+-ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)/BCR-ABL

Термины и определения

Полная ремиссия – отсутствие клинических проявлений заболевания при наличии ? 5% бластных клеток в костном мозге при нормальном соотношении других ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных проявлений.

Рецидив – это появление морфологически выявляемых бластных клеток после периода, в течение которого идентифицировать опухолевые клетки доступными методами не представлялось возможным.

Костномозговой рецидив – обнаружение в костном мозге 25% и более лимфобластов, без одновременного поражения ЦНС и/или другого экстрамедулярного поражения после констатации ремиссии.

ЦНС-рецидив (нейрорецидив) появление лимфобластов в ликворе при цитологическом исследовании, а также неврологическая симптоматика, не связанная с другими заболеваниями и повреждениями.

При внутричерепном образовании на КТ/МРТ и при отсутствии бластных клеток в ликворе, крови и костном мозге, для диагностики изолированного рецидива ЦНС необходимо получить гистологическое подтверждение или провести однофотонную эмиссионную КТ головного мозга.

В костном мозге число бластных клеток должно составлять менее 5%.

Тестикулярный рецидив – изолированный рецидив яичка диагностируется при появлении одно- или двустороннего безболезненного яичка и значительного увеличения его плотности при пальпации при наличии в костном мозге ?5% лимфобластов и отсутствии поражения ЦНС и требует гистологического подтверждения.

Комбинированные рецидивы: сочетание двух и более поражений различной локализации. При комбинированных рецидивах костный мозг считается пораженным при наличии 5% и более лимфобластов.

Рефрактерность – отсутствие полной ремиссии в сроки, определенные протоколом терапии.

Ph-позитивный ОЛЛ– ОЛЛ с наличием транслокации (9;22)(q34;q11) – t(9;22) или BCR-ABL.

Минимальная остаточная болезнь (МОБ; minimal residual disease – MRD) – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии, не выявляемых рутинными морфологическими методами.

Бессобытийная выживаемость (event-free survival – EFS) – рассчитывается от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимают рецидив, смерть по любой причине, развитие второй опухоли или рефрактерность.

1.1 Определение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это злокачественное заболевание системы кроветворения, состоящее в появлении опухолевого клона из клеток линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов, и в своем естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу [1-4].

1.2 Этиология и патогенез

Точные причины развития ОЛЛ не установлены. Рассматривается возможная роль различных предрасполагающих факторов (генетических, вирусных, радиация, химическое и физическое воздействие и др.), однако их точное влияние на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено.

По современным представлениям в основе патогенеза ОЛЛ лежит мутация стволовой клетки, которая приводит к потере способности к нормальной клеточной дифференцировке и нарушениям в процессах пролиферации и апоптоза.

Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз.

Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, центральную нервную систему (ЦНС), кожу и др.) [1-4].

1.3 Эпидемиология

ОЛЛ составляет около 25 % от всех злокачественных опухолей у больных в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста.

Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на дошкольный возраст (2 – 5 лет при медиане 4,7 года).

Несколько чаще болеют мальчики – соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ [2,3,5]

1.4 Кодирование по МКБ-10

С91.0 – острый лимфобластный лейкоз

1.5 Классификация

Классификация ОЛЛ у детей согласно ВОЗ является общепринятой [4-7]:

  1. ОЛЛ из В-клеток предшественников

Цитогенетические подгруппы:

  • t (9;22)(q34;q11); BCR-ABL, Ph+-ALL
  • t (11q23)/MLL реаранжировка
  • t (1;19)(q23;p13), E2A/PBX1
  • t(12;21)(p12;q22), ETV6/RUNX1
  1. ОЛЛ из Т-клеток предшественников

2.1 Жалобы и анамнез

Клинические симптомы ОЛЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др.

кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков.

Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы [1-4].

Сбор анамнеза при ОЛЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников.

Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил больной: из дома или из других лечебных учреждений.

Если больной в последнее время лечился в других больницах, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, ИВЛ.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса.

Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки (указываются в сантиметрах ниже края реберной дуги по среднеключичной линии), размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции. [1-4].

2.3 Лабораторная диагностика

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, мультипараметрической проточной цитофлюорометрии клеток костного мозга и цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых лимфобластов [1-4]. Диагностический период не должен занимать более 2-х суток.

  • Общий клинический (развернутый) анализ крови с обязательным цитологическим исследованием мазков рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/ostryj-limfoblastnyj-lejkoz-u-detej_14138/

Что важно знать о лечении острого лейкоза

Протокол лечения лейкоза детей

Острый лейкоз – злокачественное поражение системы кроветворения, которое возникает по причине мутации гемопоэтических стволовых клеток. В результате такого нарушения, костный мозг заполняется незрелыми, бластными клетками.

Чаще всего острым лейкозом болеют дети 2-5 и 10-13 лет – и это 10% от всех заболевших раком.

В зарубежных клиниках у этих детей высокие шансы на выживание: более 90% пациентов успешно проходят лечение лейкоза, и 85% детей выживают в течение 5 лет.

Для подтверждения или опровержения диагноза необходимо провести оценку строения клеток костного мозга и периферической крови. В случае подозрения на лейкоз в клиническом анализе крови фиксируется:

    снижение концентрации гемоглобина (анемия);  

    высокая скорость оседания эритроцитов;  

    понижение количества тромбоцитов;  

    повышение количества лейкоцитов;  

    наличие незрелых клеток крови (бласт).  

Для острого лейкоза также характерно отсутствие в крови пациента переходных форм от бласт к созревшим лейкоцитам (hiatus leikemicus). Такие показатели дают повод предполагать наличие острого лейкоза. Для подтверждения диагноза, а также его уточнения берут пункцию образца костного мозга (стернальную пункцию).

Миелограмма костного мозга дает информацию о качественном и количественном составе ядросодержащих клеток миелоидной ткани. Об остром лейкозе свидетельствуют такие показатели, как рост процента бласт и лимфоцитов, подавление красного ростка кроветворения, резкое падение числа мегакариоцитов или же их отсутствие.

Для уточнения формы острого лейкоза проводят цитохимические анализы, иммунофенотипирование бласт, исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование.

Также необходимо уточнить, не задеты ли опухолевыми клетками органы пациента.

Для этого дополнительно назначают УЗИ и рентген различных органов, эхокардиографию, общий и биохимический анализы крови, коагулограмму, анализы на различные вирусные заболевания и др.

Основным критерием острого лейкоза является наличие более 20% бластных клеток в костном мозге. На этапе диагностики пациентам с острым лейкозом также назначают HLА-типирование.

Принцип лечения острых лейкозов

Основной рекомендацией по лечению острого лейкоза является проведение полихимиотерапии – терапии комбинацией химиопрепаратов-цитостатиков, которые различным образом блокируют рост опухолевых клеток.

Лечение острого лейкоза крови химиопрепаратами заключается в:

    проведении индукционной терапии острого лейкоза – интенсивная терапия химиопрепаратами для максимального уменьшения количества злокачественных клеток (5-8 недель), ввод пациента в ремиссию;  

    проведении консолидирующей терапии – уничтожении оставшихся лейкозных клеток новой комбинацией химиопрепаратов, закрепление ремиссии (2-4 месяца);  

    реиндукции – повторении индукционной терапии, получении пациентом высоких доз химиопрепаратов для предотвращения рецидива (несколько недель или месяцев).  

Помимо химиотерапии, больному назначают дополнительное лечение возникающих во время лечения симптомов, а также препараты для профилактики нейролейкемии. Прием поддерживающей терапии назначается, согласно разным протоколам лечения острого лимфобластного лейкоза, с 150 по 180 дни лечения и длится 2-3 года (длительность полного курса лечения).

Иногда, помимо химиотерапии, для лечения острого лейкоза у детей и взрослых применяют лучевую терапию. В таком случае речь идет об облучении костного мозга.

Также для лечения острого лейкоза у взрослых или детей применяют трансплантацию костного мозга. Как правило, пересадка необходима пациентам из группы высокого риска.

Протоколы лечения острого лейкоза

    Существуют различные протоколы лечения лимфобластного лейкоза. Схема назначения препаратов будет зависеть от группы риска (возраст, ответ на индукционную терапию, выраженность лейкоцитоза и т. д.), к которой относится пациент, а также иммунологического варианта заболевания.

    Протоколы терапии ОМЛ: AML-BFM 2012, AML SCT-BFM 2007 и другие.

    В европейских клиниках руководствуются дифференцированным принципом лечения острого лейкоза, то есть используют разные протоколы в зависимости от иммунологического варианта и группы риска больного.

    Например, в Германии для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей действуют следующие протоколы: AIEOP-BFM ALL 2009, COALL-08-09, INTERFANT-06, SCTped 2012 FORUM, EsPhALL и другие.

    В Америке придерживаются протокола Hyper-CVAD для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых, а также используют протокол CALBG. В России в лечения острого лимфобластного лейкоза у детей существует протокол BFM, а для взрослых пациентов — протокол D.Hoelzer.

    Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ) находятся на 2-м месте по частоте возникновения у детей, после лимфобластных лейкозов. Кроме того, этим видом лейкемии часто болеют люди пожилого возраста. Клинические рекомендации по лечению острых лейкозов схожи меж собой.

    Так, лечение острого миелобластного лейкоза тоже заключается в полихимиотерапии (комбинации препаратов). При этом для миелобластного лейкоза основным лекарством является цитарабин.

    Если болезнь не отвечает на лечение или рецидивирует, пациенту назначают пересадку костного мозга.

    Протоколы терапии ОМЛ: AML-BFM 2012, AML SCT-BFM 2007 и другие.

    Подвидом острого миелоидного лейкоза является острый промиелоцитарный лейкоз. При данном виде заболевания фиксируется повышенное накопление незрелых гранулоцитов в крови и костном мозге больного.

    Сегодня этот подвид острого лейкоза считается одним из наиболее излечимых. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза заключается в терапии транс-ретиноевой кислотой (ATRA) и триоксидом мышьяка.

    Иногда дополнительно назначают химиотерапию.

Препараты для лечения острого лейкоза

Для лечения острого лейкоза используют различные комбинации препаратов и их дозировок. Например, по американскому протоколу Hyper-CVAD для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых применяют препараты Циклофосфамид, Винкристинсульфат, Доксорубицин гидрохлорид (Адриамицин) и Дексаметазон. В комбинацию лекарств также входят Метотрексат и Цитарабин.

Каждый из препаратов в этой комбинации одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Протокол Hyper-CVAD относится к гиперфракционированному типу терапии, при которой общая суточная доза делится на более мелкие и принимается более одного раза в день.

Прогноз 5-летней выживаемости при остром лейкозе для детей составляет в среднем 75-80%, а в лучших клиниках мира показатели достигают 90%. Шансы на излечение значительно снижаются с возрастом.

Прогноз 5-летней выживаемости после лечения острого лейкоза у взрослых менее благоприятный – 25-30%.

Однако есть исключения, например, корейская клиника Самсунг демонстрирует средний процент 5-летней выживаемости у взрослых с диагнозом острый лейкоз – 50,7%.

С миелоидным типом лейкоза взрослые пациенты живут в среднем до 6 лет, но после шестидесяти лет этот рубеж преодолевает не более 10% больных.

Клиники для лечения острого лейкоза

В мире существуют клиники, где уже сегодня сделали значительный рывок в вопросе лечения лейкемии. Острый лейкоз успешно лечат в клиниках
Турции (Анадолу, Мемориал, Лив и др.), университетских больницах Германии (клиника Фрайбурга, Мюнхена), а также ведущих многопрофильных центрах Индии и Южной Кореи.

Особого внимания заслуживает лечение острого лейкоза в Израиле. Тут расположена одна из самых сильных клиник мира – государственная больница Ихилов (Сураски).

Важно, что в этой больнице используют щадящие протоколы химиотерапии.

Кроме этого, успешность пересадки костного мозга равна 90%, а весь процесс лечения находится под контролем лучших онкогематологов мира – д-р Оделии Гур и д-р Левина Дрора.

Вылечить острый лейкоз возможно при адекватной терапии. Она доступа в клиниках за рубежом с которыми мы сотрудничаем. Напишите координаторам MediGlbous, если хотите записаться на диагностику или лечение рака крови.

Получить бесплатную консультацию

Лечение множественной миеломы за рубежом

Перспективные методы лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Редкие заболевания при которых требуется пересадка костного мозга и сколько это стоит?

Источник: https://mediglobus.com/ru/what-is-important-to-know-about-the-treatment-of-acute-leukemia/

Лечение Детей
Добавить комментарий